內科│貓傳染性腹膜炎診斷及指引

貓傳染性腹膜炎診斷及治療指引.

湯皓平

文章內容僅供中華民國內科獸醫學會指引製作使用。


▌前言

因國內現今尚無相關藥物使用經驗及文獻，因應國內對治療藥物的迫切需求，本篇指引為依據AAFP於2022年所發布的傳染性腹膜炎診斷指引及相關多篇現今治療文獻統整後所撰寫，後續若有相關文獻則會不定時更新。

一、傳染性腹膜炎的診斷

▌病原

    傳染性腹膜炎(FIP)是由貓冠狀病毒(FCoV)所引起，該病毒為具有包膜的RNA病毒，特徵是表面突起的棒狀突刺以及巨大的病毒RNA基因組。

    冠狀病毒亞科分為四個屬：α (α)-、β (β)-、γ (y)- 和 δ (δ)-CoV。FCoV 屬於 α 冠狀病毒屬，在分類學上與 SARS-CoV-2 相距甚遠，後者是 β 冠狀病毒屬的成員，也是COVID-19的病原體。

    FCoV 具有兩種不同的生物/病理類型：一種是非突變的無害生物型（也稱為貓腸冠狀病毒[FECV]），在多貓群體中非常常見；另一種則為突變的強毒生物型（也稱為貓傳染性腹膜炎病毒 [FIPV]），則會導致傳染性腹膜炎的發生。病毒的感染總是涉及非突變的生物型，但在一小部分感染FCoV 的貓中（多貓環境中為7-14%），病毒會發生自發性突變，導致細胞趨向性從腸上皮細胞轉變為對單核球及巨噬細胞的親和力。這種生物型轉換是 FIP 發病機制中的關鍵事件。來自同一環境的非突變和突變 FCoV 生物型相關性 >99%，但毒力各不相同。

    一歲齡以下的小貓傳播FCoV的可能性是成貓的2.5倍，並且小貓傳播的病毒量通常較多。六個月以下小貓的病毒大量排出可能是由於其免疫系統尚未成熟導致病毒無法有效複製，但因為幼貓的病毒量較高同時也意味著病毒的複製水平較高，因此突變為毒性更強的風險也會增加。

▌發病機制

    由於RNA聚合酶在合成階段的高錯誤率，冠狀病毒基因組具有高度的遺傳變異，因此容易發生基因突變。當貓咪的突變導致細胞趨向性轉變便會造成單核球及巨噬細胞的感染。但僅僅單核球及巨噬細胞的感染並不足以形成FIP，需要在細胞內的持久性以及有效的複製及活化。同一個多貓家庭中患有FIP的不同貓咪的病毒株大多表現出獨特的遺傳特徵，也代表著這些病度在不同個體中獨自發育。

▌FIP的診斷

    若是患貓具有典型症狀且出現積液，則診斷FIP可以是一件很簡單的事情，因為使用這些積液所進行的測試通常會比使用血液具有更高的陽性預測值(positive predictive values, PPVs)。但若不存在積液，由於臨床症狀的多樣性及非特異性，診斷疾病可能會變得非常困難。

    根據一項研究記載，僅56%的FIP患貓出現發燒，而未出現積液的患貓發燒比例更低。有些FIP患貓則未出現被認為是「典型FIP」的血清生化學異常──如：高蛋白血症(hyperproteinemia)、高球蛋白血症(hyperglobulinemia)、低白蛋白血症(hypoalbuminemia)、高膽紅素血症(hyperbilirubinemia)等。在不符合這些經典狀況的病例中（如：來自單貓家庭的老貓），FIP甚至不會出現在獸醫師的區別診斷清單內。

    在診斷FIP時，獸醫師必須考量個別患者的病史、基本資料(signalment)和理學檢查(physical examination)結果，並相應地選擇送檢類型，可嘗試對數種檢體進行相同或不同的檢測方式，檢體類型包括血液（全血、血清、血漿、周邊血液單核細胞 (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)）、積液（胸腔積液、腹腔積液、心包囊積液）、腦脊髓液 (cerebrospinal fluid, CSF)、眼前房液 (aqueous humour)、組織等。

    前述檢體及其診斷方式細節可參考AAFP與ABCD所發布的指南。

    若以貼合臨床現場為目的並幫助台灣獸醫師快速進行疾病分類，可將FIP的診斷分類成三個大類：

  1. 確診(Confirm):相符合的臨床症狀、病史、理學檢查發現、血清生化學/血液學/影像學等檢查相符合並且具有一致的組織病理學或細胞學檢查合併FCoV抗原的免疫螢光染色陽性。

  2. 極有可能(Very likely): 相符合的臨床症狀、病史、理學檢查發現、血清生化學/血液學/影像學等檢查相符合並且具有一致的組織病理學或細胞學檢查合併FCoV RNA的RT-PCR檢查結果陽性。

  3. 高度懷疑(Highly suspicious): 相符合的臨床症狀、病史、理學檢查發現、血清生化學/血液學/影像學等檢查相符合，但沒有可確認FCoV病原的任何檢查項目(如RT-PCR或免疫螢光染色)。

    若有貓咪並不包含在上述的三個分類中，代表著沒有相符合的臨床症狀、病史、檢查結果及任何病原篩檢，那麼則會建議再次確認有無其他可能疾病，不建議投予後述治療用FIP抗病毒藥。


二、傳染性腹膜炎的治療

        現階段臺灣獸醫師可合法取得的治療用藥僅為Remdesivir（注射劑型，為GS-441524的前驅藥 (prodrug)，會在細胞內轉化為活性產物GS-441524）和Molnupiravir（口服劑型，又稱EIDD-2801，其活性代謝產物為EIDD-1931），故下列討論不涵蓋GS-441524。

▌治療的文獻依據

        FIP治療藥物的演進隨著可用藥物的種類變多而有不同的治療計畫。最一開始僅有Remdisivir時，治療方式為僅連續使用Remdisivir 十二週；隨著國外可以取得口服GS-441524之後，治療方案演變為注射Remdisivir的初始階段後轉變成口服的GS-441524來完成治療。

        根據NC Pedersen於2019年發表的原始文獻可以得知因組織內巨噬細胞的存活時間約略為84天，因此為了消除單核球以及吞噬細胞內的所有病毒，治療藥物的持續時間需要在84天以上。

        Remdesivir緩慢靜脈輸注 (IV administered slowly over 30–60 min with a syringe driver)主要用於84天療程初期的嚴重病貓，例如意識障礙、嚴重吸收不良、擔心水合狀態或無法耐受皮下注射等情況。皮下注射Remdesivir則常引起局部皮膚反應和疼痛，若皮下注射有困難，可透過注射前投予Gabapentin、輪換注射部位、使用室溫Remdesivir、使用局部麻醉、口腔經黏膜投予Buprenorphine以及注射時正向行為支持協助增加耐受度。目前有一則病例報導於初期3天使用靜脈輸注再轉為皮下注射77天成功治療FIP（文獻發表時追蹤七個月未復發）。

        治療上Remdisivir被建議使用於具神經症狀的貓咪劑量為 20 mg/kg/day，而沒有神經症狀的貓咪劑量則建議為 10-12 mg/kg/day。7，並於今年公布的更新建議中則是依據以下方式區分並連續進行84天以上，出現腹水但未見眼睛及神經相關症狀的動物劑量為10 mg/kg , SC一天一次；未見腹水也未見眼睛及神經相關症狀的動物劑量為12 mg/kg, SC 一天一次；眼睛相關症狀出現 (不論有無腹水) 的動物劑量為 15 mg/kg, SC 一天一次；神經症狀出現 (不論有無腹水) 的動物劑量為20 mg/kg, SC 一天一次。

        目前，Molnupiravir 被證實在避免病毒複製的強度為Remdesivir的 2-10倍，並相較於GS-441524有輕微的細胞毒性存在。3而在另一個研究中則指出作為口服GS-441524的替代藥物，Molnupiravir表現十分良好。

        根據2022年文獻指出，Molnupiravir治療的選擇在最初期的使用計畫為乾式及濕式FIP的劑量為25 mg/kg SID, 有眼睛相關症狀者為 37.5 mg/kg SID, 神經相關症狀者為50 mg/kg SID。該項治療計畫隨後被修正為乾式及濕式FIP的劑量為5-7 mg/kg BID, 眼睛相關症狀者為8-10 mg/kg BID, 神經相關症狀者為10-15 mg/kg BID並且連續使用84天。

        同期的文獻則提到了在使用無藥證Molnupiravir的使用劑量範圍為4-15 mg/kg SID-BID，大多數貓咪的使用劑量則為7-8 mg/kg。

▌治療劑量的選擇

        因GS-441524之調劑藥品目前僅為英國、澳洲兩國BOVA藥局調劑之藥品可供該國獸醫師合法使用，若根據以上所選擇文獻，目前個人較傾向於使用2023年更新的治療療程， 無症狀給予10 mg/kg並依症狀給至最高20 mg/kg Remdisivir似乎為大多數治療選擇。

        根據治療計畫所述，若症狀輕微動物水和穩定且願意進食，可連續給予7-14天後嘗試轉以口服GS-441524進行治療，考量到價格以及針劑注射的疼痛感，或許可轉以Molnupiravir進行後續治療。若動物症狀嚴重(脫水)時可於前四天以生理食鹽水稀釋後以定速輸液幫補給予靜脈注射緩慢注射。

        若動物於治療後復發或者於使用非法途徑GS-441524治療失敗或復發，現有的救援治療選項則為Molnupiravir，治療劑量須依動物狀況進行調整，但多以神經系統受影響之劑量給予，大多給至12 mg/kg/day BID，並依後續治療增減，平均救援劑量則為 14.7 mg/kg BID。

        相關治療劑量整理如下：

動物狀況

Remdisivir

Molnupiravir

濕式腹膜炎

10 mg/kg/day

5-7 mg/kg PO BID

乾式腹膜炎

12 mg/kg/day

5-7 mg/kg PO BID

眼睛症狀併發

15 mg/kg/day

8-10 mg/kg PO BID

神經症狀併發

20 mg/kg/day

10-15 mg/kg PO BID


        注射Remdisivir可能會需要注意以下事項：

  1. 儘管大多數動物耐受性良好但仍可能會有相關症狀發生。

  2. 於治療過程中秤重以維持足夠的治療劑量是必須的。

  3. 靜脈注射後幾小時可能會出現噁心、抑鬱等情形。

  4. 開始治療的48小時內可能產生胸水或胸水加遽，可能會需要引流。

  5. 肝指數ALT於治療期間內可能上升，但會於治療結束後消退

  6. 注射部位疼痛是最常見的問題。

  7. 輕度的週邊嗜酸性球增多

▌治療療程所需的時間

        治療療程應遵循指引進行至少84天。因病毒會存在於單核球及巨噬細胞內需要等待受感染的細胞自然凋亡，在避免可能的復發情況下建議完成完整的84天療程。

        使用Molnupiravir作為治療藥物選擇的病患，則因該藥物於人類治療COVID-19具有增加病毒變異的可能性存在，因此疾管署於該藥物有限度同意治療的條件則為須至少完成完整84天治療療程。


▌疾管署Molnupiravir有條件許可使用注意事項

  1. 藥物使用劑量及方法需詳細記載於病例內，以供主管機關查詢。

  2. 若出現藥物不良反應須通報防檢署藥品科總承辦人。
    電話: (02)3343-6427
    電子信箱: alison@aphia.gov.tw

  3. 疾管署須追蹤使用者有無完成完整療程，若未完成須於病歷中詳述理由。

▌治療期間應該預期會發生些什麼？

        在治療的最初2-5天內，精神食慾、發燒狀況都應有所改善，胸腹水的狀況改善(在某些貓咪可能會看到胸水暫時惡化)。最初的幾天如果貓咪在家中，建議飼主測量靜止呼吸頻率，通常胸腹腔液體會在兩周內消退。

        如果治療兩周後仍可見液體蓄積，請考慮增加劑量(如果可以的話，3-5 mg/kg)至下一個使用劑量範圍(如濕式腹膜炎劑量調高至乾式腹膜炎劑量)。

        治療1-3週內應可見到血清白蛋白數量增加及球蛋白減少至正常範圍，但當一開始大量滲出液被吸收時球蛋白可能在最初期會增加；淋巴球減少及貧血等相關症狀可能會需要更長的時間(最長可見十週)才能恢復，且治療後可能會看到淋巴球增多症；輕度的血中嗜酸性球增加是一種常見的狀況，可能會是跟新冠肺炎患者一樣是疾病消退的有利標記；治療期間可見ALT輕度升高及偶爾可見ALP升高，相關數值會在治療完成後消退；淋巴結大小可見在幾周內縮小。

若治療未達到預期狀況，請仔細考慮診斷是否正確及/或增加治療劑量。

▌治療期間需要監測些什麼？

       理想情況下，治療開始兩周後進行血球分析及血清生化學檢查，並且每個月復驗一次。AGP可能會有助於預估疾病緩解(如果治療前升高的話)。

        由於治療費用高昂，對於經費有限的動物常規的監測體重、行為、胸腹腔積液、神經學等理學檢查以及關鍵的生化學異常就足夠了。

         ALT異常升高目前尚不清楚是否與FIP的病理學與藥物反應所致，並且通常不是停止治療的原因。目前尚不清楚在這些動物身上使用保肝藥物(如Silymarin, SAMe)等是否有所幫助，目前沒有證據表明需要這樣做。

如果費用可以負擔，超音波檢查對於監控液體量、淋巴結大小等是有幫助的。

於治療期間監控冠狀病毒數量沒有研究證實具有任何幫助。




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